林泰元∕臺灣大學醫學院藥理學研究所、台灣細胞醫療協會理事長。

黃彥華∕臺北醫學大學醫學院細胞治療與再生醫學博士學位學程、台灣細胞醫療協會常務理事。

 

 

在正式開始介紹細胞治療之前，我們先來看一位美國白血病患者懷特海德（Emily Whitehead）的故事：懷特海德於 5 歲生日時，被診斷出患有急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL），在經過一系列化療後仍舊無法控制其病情。這種復發型的白血病讓懷特海德的生命危在旦夕，於是懷特海德的父母決定帶她到費城兒童醫院（the Cancer Center at Children’s Hospital of Philadelphia）尋求不同療法。在那裡，他們得知由賓州大學研究人員──瓊（Carl June）與其研究團隊開發的一種新療法，稱為嵌合抗原受體 T 細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T）──CART-19（藥物學名：tisagenlecleucel）。

CAR-T 是由藉由基因工程改造病人自身的 T 細胞，使其可以辨識帶有細胞表面蛋白質標誌 CD-19 的 B 細胞所衍生的腫瘤細胞並且殺死它們。當時年僅 7 歲的懷特海德，成為第一位參與 CART-19 細胞療法臨床試驗的患者，而現年 16 歲的她，白血病再也沒有復發過。2017 年 8 月 30 日，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）正式批准由諾華藥廠（Novartis）負責生產 tisagenlecleucel，並以「Kymriah」為品牌進行銷售，用來治療 25 歲以下難以治療或復發型的急性淋巴細胞白血病患者。

 

取自於細胞的「細胞治療」

什麼是「細胞治療」？簡單來說，細胞治療就是從病患身上提取出需要的特定健康細胞，透過擴增培養與必要時的基因改造，再將它們輸回同一位患者體內（autologous，自體）；或是使用來自特定細胞供應者（super donor）提供的細胞，一樣經過擴增培養，或必要時的基因改造以治療其他患者（allogeneic，同種異體）。目前「細胞治療」可以簡單分為「免疫細胞治療」與「幹細胞治療」，這類新興療法有機會治癒自體免疫疾病和癌症等難以治療的疾病，提供患者復原的希望。

 

 

嚴格來說，細胞治療並不能算是一種新的治療方式。早在 1957 年，美國醫生湯瑪斯（Edward Thomas）就已完成了人類第一例的骨髓移殖（hematopoietic stem cell transplantation），而他也以「人體器官和細胞移植的研究」成果獲得 1990 年諾貝爾生理學醫學獎（Nobel Prize in Physiology or Medicine）。事實上，骨髓移植就是一種典型的細胞治療，此種療法也醫治了白血病、淋巴瘤、再生不良性貧血、骨髓造血不良症候群，以及多發性骨髓瘤等重大疾病，只是在當時「有細胞治療之實而無細胞治療之名」。時至今日，全世界已經有超過 100 萬例以上的骨髓移植案例。

1988 年，法國醫師葛魯克曼（Eliane Gluckman）也成功完成世界首例的臍帶血造血幹細胞（hematopoietic stem cells, HSCs）移植，用來治療先天再生不良性貧血的患者，從此臍帶血也成為細胞治療的選項，不再被視為廢棄物。隨著醫學進步，目前國際間的臍帶血應用範圍已經廣達 80 餘種疾病，更衍生出臍帶血保存的商業模式及細胞治療產品。

 

以史為鑑看細胞治療

讓我們再次回顧懷特海德的故事，試想在當時藥石罔效的時刻，病患與家屬面對這種罕見疾病也只能抱憾以對，接受患者可能不久後就會離開人世的事實。然而 CART-19 細胞療法適時出現，帶給病患與家屬一絲希望，也正是因為懷特海德的成功案例，使得科學家與臨床醫師，以更嚴謹的臨床試驗來驗證這種嶄新療法對病患的療效。而懷特海德的父母更因此成立「艾蜜莉．懷特海德基金會」（Emily Whitehead Foundation），為 CAR-T 細胞療法的研究籌集資金，讓此療法可以成為常規的治療選項。相較於癌症的標準化學治療或放射治療，對兒童帶來的副作用時間較長，且較為嚴重，CAR-T 細胞療法的毒性較小且更具針對性，因此對於治療兒童癌症有極大助益。

檢視歷史時，有時前後事件的發生總有著令人驚訝的相似性。美國的丹娜．法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）是世界頂尖的癌症醫院，在其研究所的一角矗立著創始人之一──美國兒童病理學家法伯（Sidney Farber）與他最早期患者之一，12 歲的「吉米」（Jimmy, Einar Gustafson）雕像，用來紀念那一段開創了現代化學療法先河的歷史。

 

▲丹娜—法伯癌症研究所是世界頂尖的癌症醫院，圖右為創始人之一美國兒童病理學家法伯與他的患者。圖片提供／《科學月刊》，圖片來源／National Cancer Institute, Public Domain, Wikimedia Commons

 

在 1947～1949 年間，法伯在 16 名患者身上嘗試利用一種葉酸（folic acid）的拮抗劑──氨基蝶呤（aminopterin）來治療白血病。試驗結果顯示有 10 名患者的症狀得到了暫時性緩解，雖然這在當時是一項不得了的突破，但法伯的這項工作並未受到重視，許多研究者甚至不相信他的發現。之後，法伯又進行了一系列臨床前研究與臨床試驗，最終透過一系列論證，才證明他的發現正確，也正因為這項貢獻，法伯被視為現代化學療法之父，也因此在外科手術、放射治療之外開創了現今的化學療法。比對懷特海德使用 CAR-T 與法伯治療吉米的故事，相信細胞治療也將會依循過去的經驗而發展。

 

百家爭鳴的細胞治療

如今，世界上各個醫療先進國家無不積極投入開發細胞治療，這不僅攸關了人民醫療福祉同時也隱含著國安考量，其中「免疫細胞治療」以基因修飾的免疫細胞為發展重點，例如 CAR-T 與 CAR-NK（chimeric antigen receptor nature killer-cell，嵌合抗原受體—自然殺手細胞）等。目前 FDA 所核准的 22 項細胞與基因治療產品，除了 8 種臍帶血所衍生的細胞治療產品之外；尚有 6 種免疫細胞治療產品，包括 5 種 CAR-T 細胞治療產品，1 種樹突細胞（dendritic cell）治療產品；另外，有 4 種利用不同纖維母細胞（fibroblast）與基質（matrix）構成的細胞組織工程產品，用以修復各類表皮組織的損傷；除此之外，還有 3 款基因工程產品及 1 款溶瘤病毒（oncolytic virus）產品。而 FDA 所公告核准的細胞產品，也呈現出這類細胞產品的發展主要趨勢。

至於另一主軸「幹細胞治療」，以 FDA 所核准的 4 個細胞組織工程產品為例，其中 3 個產品（Gintuit、Laviv、Stratagraft）主要是利用不同纖維母細胞，與不同基質來構成修復組織所需要的產品；至於另外一個產品（Maci），則是使用病患自己的軟骨細胞（chondrocyte）與來自豬的膠原蛋白（collagen）製成的基質膜結合，製造出產品後用於修復膝關節軟骨缺損。

然而，對於已在許多國家進行臨床試驗的間質幹細胞（mesenchymal stem cell, MSC），FDA 至今仍未核准任何直接使用間質幹細胞產品，唯有日本核准「Temcell」這項間質幹細胞產品上市。它在日本主要用以治療造血幹細胞移植後的嚴重併發症「急性移植物對抗宿主反應」（graft-versus-host disease, GvHD），並於 2015 年 9 月獲得日本厚生勞動省的批准上市使用；另外尚有由日本大阪的製藥公司尼普洛（Nipro Corporation）與札幌醫科大學合作開發的自體骨髓間質幹細胞產品「Stemirac」，用來治療脊髓損傷，並於 2018 年獲批准在 7 年內有條件、有限制上市。

 

世界各國與臺灣的細胞治療法規進展

為了推動這類新興的細胞治療，過去的經驗告訴我們：不只需要有充裕的研發經費來支持研究工作，對於相關醫療行為更重要的是法規協助。美國最早制定《公共衛生服務法》（Public Health Service Act, PHSA）對人類細胞、組織，與細胞或組織物的操作進行規範。而為了協助加速醫療產品開發，並為需要它們的患者提供更快、更有效率的創新和進步，美國更在 2016 年 12 月 13 日完成《21 世紀醫療法案》（21st Century Cures Act）的立法，其中更規範「再生醫學先進療適用資格」（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation）的認定，與加速審核的規定以加強實現臨床試驗設計現代化的能力，並加速新型醫療產品的開發和審查。

至於歐盟（European Union, EU）則是將細胞治療、組織工程產品、基因治療規屬於新興醫療產品（advanced therapy medicinal product, ATMP）的範疇；而日本為推動再生醫療，於是修法由厚生勞動省的醫政局主責《再生醫療等安全性確保法》，依細胞治療的風險分級管理，分為自由診療（醫療技術）與臨床研究。此外，厚生勞動省中的醫藥品醫療機器總合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）更就再生醫學、新增細胞治療、基因治療等產品，修訂《藥品醫療機器法》（藥機法）要求這些產品須執行臨床試驗（IND）、查驗登記申請（NDA），並且創新建立「有條件核准」機制，在二期臨床試驗完成後確保安全、有效的情況下，可以先行有條件核准上市，但需在 7 年內完成療效確認性臨床試驗。

臺灣衛生福利部在 2018 年通過的《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》（以下簡稱《特管法》）修正條文中，也納入了非基因修飾的細胞治療。除了自體 CD34⁺ selection 周邊血幹細胞、自體脂肪幹細胞、自體纖維母細胞、自體骨髓間質幹細胞、自體軟骨細胞之外，也包含自體免疫細胞治療，例如：

 

．CIK（cytokine-induced killer cell）：細胞激素誘導殺手細胞，是一群 T 細胞—自然殺手細胞的免疫細胞混合體

．NK（Nature killer cell）：自然殺手細胞

．DC（Dendritic Cells）：樹突細胞

．DC-CIK：由體外共同培養的樹突細胞及細胞激素誘導殺手細胞（CIK）進行的合併治療

．TIL（tumor-infiltrating lymphocytes）：腫瘤內特有之浸潤性淋巴細胞

．γδ：γδT 細胞，一種不需藉由樹突細胞提供資訊，就能辨識與殺死多種癌細胞的 T 細胞

 

以上這些未經基因修飾的免疫細胞療法。雖然在不同的醫學期刊上都曾經報導過這類細胞治療的療效，但由於目前尚未有大規模、雙盲、隨機、對照試驗驗證，因此與其說它們是細胞治療產品，不如以「治療手段」或「醫療方法」形容更為貼切，也期待臺灣能在《特管法》之外，盡快針對細胞治療與再生醫學訂定專法，幫助細胞治療發展。

 

細胞治療的挑戰與希望

當法伯用化療藥物治療吉米的時候，他絕對沒有料到在 60 餘年後，細胞治療居然也依循了過去的經驗發展，用來治療兒童白血病。再細看懷特海德所使用的 CAR-T，比起氨基蝶呤這種小分子藥物，CAR-T 顯得更加複雜與難以操控，顯然依循化學療法所建立的傳統評估模式，不足以套用在目前的新型細胞治療上。僅管現今的科技能透過流式細胞儀（flow cytometry）、次世代定序分析（next generation sequencing, NGS）等先進技術，精準的分析製備出的細胞藥物種類、比例、基因表現，甚至於分泌的各種大、小分子等，但細胞是活的，一但輸入人體後就會增殖、分化，同時分泌各種蛋白質與分子等，使得細胞在體內的分布、代謝、藥物動力學（pharmacodynamics, pharmacokinetics）都與傳統小分子藥物截然不同。

不論是小分子藥物、抗體藥物、細胞藥物，對於病人安全與療效評估的要求是永遠不變的真理。如何尋找新的方法來評估細胞藥物的藥物動力學及藥毒理學，將是細胞治療的最大挑戰，而細胞治療所發揮的療效，僅管目前我們只知其然而不知其所以然，卻也是鼓勵所有從事細胞治療研究工作者與臨床醫生最大的希望！

 

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本文轉載、修改自《科學月刊》2021 年 9 月