鄭源斌／中山大學海洋生物科技暨資源學系主任，海洋生物科技暨資源學系博士。曾任台灣大學藥學系、美國加州大學聖地牙哥分校、中央研究院農業生物科技研究中心博士後研究員、高雄醫學大學天然藥物研究所教授，專長為天然物分離純化與結構鑑定，與天然物應用於新藥開發。
海洋獨特的環境造就具有潛在療效的天然物分子；
台灣四面環海，
加上新穎的研究與養殖方法，
具有開發海洋生醫新藥的優勢。
▲潛力抗癌藥：屬於傘軟珊瑚科（Xeniidae）的星形軟珊瑚（上），科學家從中發現具有抑制乳腺癌效果的雙萜類海洋天然物（圓圈內）。影像來源／林乃正、鄭源斌
海洋是地球生命的起源，海洋生物受到水壓、洋流、水溫、光照與鹽度等影響，其演化型態與適應環境的方式與陸生生物有著極大差異，也造就海洋成為地球生物多樣性最為豐富的環境。隨著水下科技與潛水技術的發展，海洋學家能探索的領域逐漸擴張，進一步了解包含動植物與微生物在內的海洋生物，甚至應用生物中所含的海洋天然物（marine natural product, MNP）於藥物與美妝產品。
國際上，海洋天然物應用於新藥開發大約始於 1950 年代。1969 年上市的抗癌藥物 cytarabine，便是從加勒比海海域取得的海綿 Cryptotethia crypta 中，萃取出來的活性成份；另一個著名例子則來自僧袍芋螺（Conus magus），是具有強效麻醉效果的胜肽類化合物 ziconotide，於 2004 年上市，用於癌症末期病患的止痛治療。除醫藥應用外，海藻、軟珊瑚及水母等萃取物具有皮膚修護、抗發炎或保濕的效果，可應用在化妝品中。目前全球已有 21 種來自海洋天然物或其衍生物的藥物核准上市，另外還有 20 多種來自海洋的化合物正進行臨床測試。
台灣也具備研究海洋天然物得天獨厚的地理優勢，因為台灣本島地理位置正好位於珊瑚金三角（coral triangle）的北端，且海岸線長達 1,200 公里，有黑潮及其支流通過，墾丁、綠島與蘭嶼等地都有豐富的珊瑚礁生態。
例如台灣、關島及澳洲大堡礁海域，是星形軟珊瑚（Asterospicularia laurae）的分佈地。星形軟珊瑚這類無脊椎動物並不算特別顯眼，卻常吸引海洋天然物研究人員的注意，牠們看起來像是一堆密集小球，每一顆直徑約兩公分，呈現乳白色，群聚並固著生長在海水深度 2～25 公尺的礁石上。
除了星形軟珊瑚等軟珊瑚類（octacoral，也稱八放珊瑚），海綿、菟葵（zoanthid）等固著性海洋無脊椎動物，以及紅樹林生物、大型藻（marcoalga），都是研究海洋天然物常見的題材。這是因為牠們無法快速移動以躲避魚類或蝦蟹類捕食，通常得要分泌特殊的二級代謝產物來保護自身，而這些代謝產物可能具有各式各樣的生物活性。生存於海底熱泉等極端環境的海洋生物，也常分泌結構獨特的天然物。依照化學結構，海洋天然物大致可分為萜類（terpenoid）、生物鹼（alkaloid）、聚酮類（polyketide）以及胜肽類（peptide）。
像軟珊瑚就富含雙萜類（diterpenoid）化合物，這是牠們用來抵禦病原體與掠食者的重要化學防禦物質。在過去的藥效評估試驗中，發現軟珊瑚的雙萜類物質具有抗發炎及抗癌效果。筆者於是研究蘭嶼採集的星形軟珊瑚活性成份，並從中找到了能抑制乳腺癌細胞（MCF-7）生長的海洋天然物，證實台灣原生的軟珊瑚產生的天然物，具有做為抗癌藥物的潛力。
過往台灣學者已研究海洋中的許多大型藻類，發現了褐藻中的硫化多醣（sulfated polysaccharide）具有良好的抗癌效果，紅藻中的多溴吲哚（polybrominated indole）能夠抑制發炎反應。藉由抗癌、抗病毒或抗菌等活性篩選，找出台灣原生海洋生物所含天然物針對人類致病因子、皮膚保養或保健上的應用，便可以開發出本土的海洋藥物、美妝品或保健食品。
開源資料庫助海洋天然物研究
就海洋天然物的研究方法來說，一如《科學人》248 期〈疾病療方海中尋〉說明，建立基因組與對應的化合物資料庫，進行活性數據分析，是當前全球整合研究的趨勢，台灣也逐步發展這類的整合性研究。目前全球研究人員都可以運用例如 Scifinder、MarinLit 等商用化學資料庫，比對已經純化出的化合物是不是新穎化合物。雖然這一類資料庫有助於鑑定已知的活性成份或天然物，然而，從單一生物中萃取的天然物類型可能多達數百種，研究人員還是需要進行一連串繁瑣且費時、費工的分離流程，才能應用這類商用資料庫。
未經過純化的萃取物，要先以質譜分析，判別其中是否有新穎化合物。海洋藥物在這方面其實與傳統的中草藥、植物新藥開發方式很相近，大多是應用色層分析（chromatography）技術，先分離、純化出生物所分泌的小分子天然物，再配合各種光譜方法，解析小分子天然物的結構並分類，例如核磁共振（NMR）、紅外光、紫外光、旋光（optical rotation）以及影像質譜法（IMS）。IMS 可以偵測並圖像化一個區域表面所含化學物質的分子量，篩選感興趣的分子，獲得特定分子量分子的空間分佈資訊。
隨著相關技術發展成熟，把取得的大量數據進行視覺化分類，就能建構出這些化合物的分子網絡（molecular networking），適合運用在海洋生物、微生物、真菌的代謝產物分析。分子網絡能更有效率區分不同類型的小分子化合物，利用分子網絡比對現有的代謝物資料庫，一方面可以免除重複分析的麻煩，也可以逐漸歸納出某些特定的質譜訊號是具有活性的分子骨架。
全球天然物社群分子網絡（The Global Natural Product Social Molecular Networking, GNPS）就是基於分子網絡概念建置的開源網路平台。全球的天然物研究人員都可以把實驗取得的質譜數據上傳到 GNPS，比對資料集裡的質譜數據，初步歸納具相似骨架的有機物，篩選研究題材。
終於獲得稀有的海洋生物題材之後，想要進行新藥開發的藥效評估，還得進一步針對萃取物或純化合物進行活性篩選，找出所具備的特定療效。與陸生生物研究題材的差別在於，海洋研究題材對於氧化、溫度及酸鹼程度更為敏感（因為海中環境相較於大氣更為穩定），實驗操作上必須更加謹慎。
此外，海水中含有大量鹵素（halogen），研究人員很容易自海洋生物中萃取出具有鹵素的化合物，當有機化合物接上鹵素，通常會增加細胞毒殺活性效果，因此可能具有抗癌效果，這也是海洋天然物的另一種特色。
養殖珊瑚天然物 治療燒燙傷
隨著海洋保育意識抬頭，海洋研究題材的來源已經漸漸摒棄直接下海採集，改以人工養殖。台灣的研究單位例如海洋生物博物館，已具備成熟技術可控制珊瑚養殖缸的水溫、酸鹼度、鹽度等條件，打造近似於珊瑚礁的生存環境。
目前國內最成功的海洋天然物研究與應用案例，是國立海洋生物博物館教授宋秉鈞主持的養殖型皮軟珊瑚（Briareum spp.）研究，他研究皮軟珊瑚 20 餘年，純化出超過 100 種新穎珊瑚化合物，並且發表超過 50 篇學術論文。近年宋秉鈞更發現皮軟珊瑚所含的化合物具有抗發炎及保濕等功效，可應用在燒燙傷患者的皮膚修復。宋秉鈞開發出的養殖型皮軟珊瑚天然物，已獲得美國專利及台灣國家新創獎肯定，也發展出面膜、燒燙傷傷口塗料等產品。
▲療癒珊瑚：人工養殖的皮軟珊瑚 Briareum sp.，皮軟珊瑚所含的活性成分 excavatolide B，可以製成傷口敷料與保濕美容產品。影像來源／張祐嘉
瞄準陌生海洋微生物
除了研究看得見的海洋生物外，肉眼看不見的海洋微生物產生的具有生物活性的化合物，也是漸受重視的研究方向。微生物可以用發酵培養、大量獲得，相對於採集或養殖，發酵培養更加快速並具經濟效益，是新藥開發的重要來源。
分離純化出海洋的菌株，並搭配各種培養基，便能培養海洋中的各類微生物。甚至珊瑚或海綿中的共生菌、共生藻，也逐漸發展出一套分離養殖方式。不過海洋環境特殊，仍僅有少數海洋微生物能成功分離並養殖，目前有源自海洋真菌的 plinabulin 及源自海洋放線菌的 marizomib 等海洋天然物進入第三期臨床測試。
在台灣，也有把海洋藻源真菌應用在抗發炎藥物開發的例子。台灣大學漁業科學研究所教授李宗徽採集東北角潮間帶的寬珊藻（Mastophora rosea），並從中純化出共生真菌 Acremonium sp.，接著利用固態發酵技術，獲得了一系列真菌代謝出的天然物，在細胞實驗中發現其中的胜肽acrepeptinC具有抗發炎效果。
▲與海藻共生的真菌：從台灣海域取得的寬珊藻（Mastophora rosea，左上）中，分離培養藻源真菌Acremonium sp. （右上）。再從培養的真菌菌株中，分離並純化出抗發炎活性成分acrepeptin C（下）。 影像來源／李宗徽
而在海洋細菌研究方面，中山大學海洋生物科技暨資源學系教授廖志中的團隊藉由 IMS 與分子網絡等分析技術，分離出海洋弧菌（Vibrio sp.）的抗菌成份 vitroprocine A～C，再利用基因轉殖與質譜分析，確認了產生 vitroprocine 這類海洋天然物的氧化還原酵素，釐清生物合成的分子機制。目前他正研究用全合成方式，生產這類特殊的海洋抗菌物質，未來有望做為新穎的抗生素藥物。
▲新型抗生素：海洋弧菌菌株（上），利用質譜照影、分子網絡把菌株產生，具有相近質譜片段的化合物連結，找出三種具有活性的 vitroprocine（下）。Vitroprocine 對易產生抗藥性、造成醫療院所院內感染的細菌例如金黃色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎菌、白色念珠菌與鮑氏不動桿菌都有抑制效果，有望作為新一代的抗生素藥物。影像來源／廖志中
台灣的海洋天然物研究人員，主要集中在筆者所在的中山大學及海洋生物博物館，在全世界的海洋天然物論文發表評比中排名第四，僅次於中國、美國及日本。相比上述三個國家的研究經費與人力，台灣的海洋天然物研究無論是在論文數量及成果上，都處於國際領先地位。台灣有著四面環海的地理優勢，加上多年研究經驗，應該更善加利用這些豐富資源來開發海洋天然物，應用在新藥與生技產業，不只符合現今海洋立國的政策方向，在陸地資源漸漸完全探索開發後，這也是全世界生技製藥的未來趨勢。
⇠上一篇：
讓環境保育變成一門「有價值的生意」——生態服務給付：下一篇⇢
